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【盤點】2019年10月10日Blood研究精選

2019-10-11 作者:MedSci   來源:MedSci原創 我要評論1
Tags: Blood  

【1】靶向PRMT1介導的FLT3甲基化有望打破MLL重排型ALL的持續存在


復發仍然是MLL-r急性淋巴細胞白血病(ALL)治療失敗的主要原因。PRMT1在組蛋白/非組蛋白上沉積不對稱的二甲基精氨酸(ADMA)標記,在多種癌癥中過度表達。近期研究人員發現PRMT1在MLL-r ALL細胞中的表達水平升高,抑制PRMT1可顯著抑制白血病細胞的生長和存活。

在機制上,PRMT1甲基化FLT3的第972位和973位 精氨酸(R)殘基,其在MLL-r ALL細胞中的致癌作用依賴于FLT3甲基化。此外,生化和計算分析顯示R972/R973甲基化可促進FLT3以磷酸化-第969位酪氨酸(Y)殘基依賴性或非依賴性方式招募適配蛋白。與Y969磷酸化缺陷的FLT3轉染細胞相比,表達R972/R973甲基化缺陷的FLT3的細胞的凋亡更多、生長受限更明顯。此外,研究人員還發現I型PRMT抑制劑MS023抑制白血病細胞活力的能力與起始FLT3 R972/973甲基化水平相對應。最后,在患者來源的小鼠移植瘤模型(PDXs)中,與單獨應用PKC412相比,FLT3酪氨酸激酶抑制劑PKC412聯合MS023治療可增增對MLL-r ALL細胞的消除。

【2】放射元素At-211或可消除MM的微小殘留病灶


微小殘留病(MRD)在多發性骨髓瘤(MM)中日益普遍和重要。雖然對一線治療的反應不斷加深,但大約75%的MM患者從未取得MRD陰性(≤10-5),而MRD陰性狀態預示患者存活期長。

近日研究人員將211At與抗CD38單克隆抗體結合,創造了一種211At -CD38療法。研究人員在MM的實體移植瘤模型中檢驗211At-CD38的效果發現,單劑量211At-CD38(15-45μCi)時,至少可將小鼠的中位存活期延長至對照組的兩倍,但沒有小鼠獲得完全緩解,在75天內全部死亡。相反,在旨在反映低MRD負荷的擴散疾病模型中,單劑211At-CD38(24-45μCi)可使50-80%的小鼠獲得持續的緩解和長期的存活(150天),而未經處理的小鼠死于20-55天。治療的毒副反應小而短暫。

【3】PET適應性方法用于晚期霍奇金淋巴瘤的局限性和意義


在S0815研究中,晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者在經正電子發射斷層掃描(PET)適應性治療后,2年無進展存活率(PFS)表現良好。患者接受2個周期的阿霉素、博來霉素、長春堿和達卡巴嗪(ABVD)治療。PET2 (Deauville 評分≤3)完全緩解(CR)的患者繼續接受另外4個ABVD療程治療。未達到PET2 CR (Deauville評分>3)的患者改用升級的博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪和潑尼松(eBEACOPP)治療6個療程。

本研究共分析了336例符合條件的患者(其中331例患者進行了PET2復查),隨訪了5年。82%的患者為PET2陰性,陽性占18%。5年PFS為74% (95%CI:69%-79%)。PET2陰性患者的5年PFS為76% (95%CI:70-81%)。PET2陽性患者的為66% (95% CI:52-76%)。所有患者的5年總存活率(OS)為94% (95%CI:91%-96%)。在接受eBEACOPP治療的患者中,有7例(14%)報告發生第二癌癥,而接受ABVD治療的患者中有6例(2%)報告發生第二癌癥(P=0.001)。參與S0816試驗的HL患者的長期OS仍然很高。但近25%的PET2陰性患者復發,提示一線ABVD治療和PET2的陰性預測意義均具有局限性。接受eBEACOPP治療的PET2陽性患者的PFS較好,但與既往對照相比,PFS與第二惡性腫瘤的高發生率相關。

【4】唐氏綜合征患兒急性淋巴細胞白血病的遺傳易感性


唐氏綜合癥(DS)患兒發生急性淋巴細胞白血病(ALL)的風險增加了20倍,并表現出明顯的體細胞突變特征,包括約50%的病例發生CRLF2重排,但遺傳基因變異在所有DS患兒ALL易感性中的作用尚不清楚。

近日研究人員對4個獨立的研究進行薈萃分析,共包含542例DS-ALL患兒和1192例DS對照。研究人員從全基因組中發現了4個具有統計學意義的易感位點:靠近IKZF1的rs58923657位點、CDKN2A基因的rs3731249位點、ARID5B基因的rs7090445位點和GATA3基因的rs3781093位點的多態性(優勢比[OR] 分別是2.02、3.63/1.60和1.73)。研究人員將DS-ALL與非DS-ALL病例進行對比分析,比較了這些位點和其他三個已明確的ALL易感位點(BMI1、PIP4K2A、CEBPE)的潛在關聯,并發現CDKN2A與DS狀態有顯著關聯(OR 1.58)。在單獨的回歸模型中,根據CRLF2過表達、超二倍體、ETV6-RUNX1和其他B細胞亞型進行調整和分層后,上述相關性仍存在,表明DS患兒CDKN2A風險等位基因外顯率增高。最后,研究人員還分析了IKZF1易感位點的功能意義,該位點與B細胞的超級增強子相對應,而風險等位基因與增強子活性降低和蛋白差異性結合有關。敲低IKZF1基因導致唐氏綜合征細胞的增殖率明顯高于非唐氏綜合征淋巴母細胞樣細胞系的增殖率。



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Dr Z

學習了

(來自:梅斯醫學APP)

2019-10-12 8:05:07 回復

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